References

clinicaloncology

Клинический случай в онкологии

Clinical Case in Oncology

3034-14773034-4018

ОНКОПРАКТИК

10.62546/3034-1477-2024-2-3-19-33

clinicaloncology-74

Research Article

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

LECTURES AND REVIEWS

Эволюция применения фотодинамической терапии в лечении злокачественных новообразований

Evolution of photodynamic therapy application in the treatment of malignant neoplasms

https://orcid.org/0000-0002-1589-7661

Странадко

Е. Ф.

Stranadko

E. F.

121165 Москва, ул. Студенческая, д. 40

40 Studencheskaya Str., Moscow 121165

https://orcid.org/0009-0005-0082-7264

Павлова

Е. Н.

Pavlova

E. N.

Елена Наумовна Павлова

198255 Санкт-Петербург, пр. Ветеранов, д. 56

Pavlova Elena Naumovna

56 Veteranov pr., St. Petersburg 198255

e.pavlova@gkod.org

https://orcid.org/0009-0001-6043-464X

Анисимова

А. В.

Anisimova

A. V.

198255 Санкт-Петербург, пр. Ветеранов, д. 56

56 Veteranov pr., St. Petersburg 198255

https://orcid.org/0000-0002-4102-0660

Полежаев

Д. А.

Polezhaev

D. A.

198255 Санкт-Петербург, пр. Ветеранов, д. 56; 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

56 Veteranov pr., St. Petersburg 198255; 6–8 L. Tolstoy Str., St. Petersburg 197022

Федорова

О. И.

Fedorova

O. I.

198255 Санкт-Петербург, пр. Ветеранов, д. 56

56 Veteranov pr., St. Petersburg 198255

ФГБУ «ГНЦ лазерной медицины им. О. К. Скобелкина ФМБА России»РоссияSkobelkin Scientific and Practical Center for Laser Medicine FMBARussian Federation

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»РоссияCity Clinical Oncological DispensaryRussian Federation

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»;3ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияCity Clinical Oncological Dispensary; Pavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian Federation

2024

27012025

231933

2025

Странадко Е.Ф., Павлова Е.Н., Анисимова А.В., Полежаев Д.А., Федорова О.И.

Stranadko E.F., Pavlova E.N., Anisimova A.V., Polezhaev D.A., Fedorova O.I.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.oncocase.ru/jour/article/view/74

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — современная неинвазивная методика противоопухолевого лечения. В основе ее лежит локальное или системное применение светочувствительного соединения — фотосенсибилизатора (ФС), который избирательно накапливается в патологических тканях. При взаимодействии со светом определенной длины волны в присутствии кислорода в тканях запускаются фотохимические процессы, приводящие к гибели клеток и активации иммунного ответа. Накопление ФС в пораженных тканях и прицельное подведение света позволяет добиться высокой селективности воздействия и минимального повреждения окружающих тканей. Отсутствие резистентности к ФДТ и возможность сочетания с традиционными методами лечения опухолей (хирургическим, лучевым, системной противоопухолевой терапией) повышают эффективность использования ФДТ в лечении злокачественных новообразований различных локализаций, в том числе при оказании паллиативной помощи.

Photodynamic therapy (PDT) is a modern non-invasive technique of antitumor treatment. In its basis local or systemic application light-sensitive compound-photosensitizer (FS), which is selectively nakuplen in pathological tissue. In the interaction with the light of a certain length of the wave in the presence of oxygen in the fabric of the triggered photochemical process, driving to the gibel cell and activation of the immune response. Accumulation of FS in the affected tissues and targeted light allows to achieve high selectivity of action and minimal damage to surrounding tissues. Absence of resistance to PDT and possibility of combination with traditional methods of tumor treatment (surgical, radiation, systemic antitumor therapy) increase efficiency of PDT use in treatment of malignant neoplasms of different localizations, including palliative care.

фотодинамическая терапияонкологияфотосенсибилизаторыклиническое применени

photodynamic therapyoncologyphotosensitizersclinical application

Работа выполнена без спонсорской поддержки.

The work performed without external funding.

References1

Ferlay J. Global Cancer Observatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer: Lyon, France. Available online: https://gco.iarc.fr/today (accessed on 10 May 2024).

Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. Published online 4 April 2024. doi: 10.3322/caac.21834.

Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 262 с.

Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой, И. В. Лисичниковой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023. 275 с.

Malignant neoplasms in Russia in 2022 (morbidity and mortality) / eds. A. D. Kaprin, V. V. Starinskij, A. O. Shakhzadovа, I. V. Lisichnikovа. Moscow: MNIOI im. P. A. Gertsena — filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2023. 275 р. (In Russ.)

Губанова Г.В., Беляева Ю.Н., Шеметова Г.Н. Коморбидный пациент: этапы формирования, факторы риска и тактика ведения // Современные проблемы науки и образования. 2015. Т. 6. 319 с. https://science-education.ru/ru/article/view?id=23986.

Gubanova G.V., Belyaeva J.N., Shemetova G.N. Multimorbidity patient: stages of formation, risk factors and management tactics. Modern problems of science and education. Modern problems of science and education, 2015, Vol. 6. 319 р. (In Russ.)

Ганцев Ш.Х., Старинский В.В., Рахматуллина И.Р., Кудряшова Л.Н., Султанов Р.З., Сакаева Д.Д. Амбулаторнополиклиническая онкология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 448 с.

Gantsev Sh.Kh., Starinskii V.V., Rakhmatullina I.R., Kudryashova L.N., Sultanov R.Z., Sakaeva D.D. Outpatient oncology. Moscow: Publishing house GEOTAR-Media, 2014. 448 р. (In Russ.)

Гончаренко Г.В. Первично-множественные злокачественные опухоли наиболее распространенных локализаций — статистика онкологического кабинета поликлиники // Исследования и практика в медицине. 2015. Т. 2, № 4. С. 59–65 doi: 10.17709/2409-2231-2015-2-4-59-65.

Goncharenko G.V. Primary multiple malignat tumors most common localizations cancer — cancer study clinics. Research and Practical Medicine Journal, 2015, Vol. 2, No. 4, рр. 59–65 (In Russ.)

Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия — обоснование применения и возможности в онкологии // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. 2014. Т. 1. С. 3–7.

Filonenko E.V. Fluorescence diagnostics and photodynamic therapy: justification of applications and opportunities in oncology. Photodynamic therapy and photodyagnosis, 2014, Vol. 3, No. 1, рр. 3–7 (In Russ.)

Vrouenraets M.B., Visser G.W., Snow G.B., van Dongen G.A. Basic principles, applications in oncology and improved selectivity of photodynamic therapy // Anticancer Res. 2003. Vol. 23. Р. 505–522. PMID: 12680139.

Wu M., Huang X., Gao L., Zhou G., Xie F. The application of photodynamic therapy in plastic and reconstructive surgery // Front. Chem. 2022. Vol. 10. Р. 967312. doi: 10.3389/fchem.2022.967312.

Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: Part three. Photosensitizer pharmacokinetics, biodistribution, tumor localization and modes of tumor destruction // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2005. Jun. Vol. 2, No. 2. Р. 91–106. doi: 10.1016/S1572-1000(05)00060-8. Epub 2005. Aug. 10. PMID: 25048669; PMCID: PMC4108218.

Algorri J.F., Ochoa M., Roldán-Varona P., Rodríguez-Cobo L., López-Higuera J.M. Photodynamic Therapy: A Compendium of Latest Reviews // Cancers. 2021. Vol. 13, No. 17. Р. 4447. doi: 10.3390/cancers13174447.

Baskaran R., Lee J., Yang S.G. Clinical development of photodynamic agents and therapeutic applications // Biomaterials research. 2018. Vol. 22, No. 1. Р. 25. doi: 10.1186/s40824-018-0140-z.

Krammer B. Vascular effects of photodynamic therapy // Anticancer Res. 2001. Vol. 21, No. 6B. Р. 4271–4277.

Castano A.P., Mroz P., Hamblin M.R. Photodynamic therapy and anti-tumour immunity // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6. Р. 535–545. doi.org/10.1038/nrc1894.

Гельфонд М.Л., Рогачев М.В. Фотодинамическая терапия. Фундаментальные и практические аспекты: учебное пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России). СПб., 2018: 148 с.

Gelfond M.L., Rogachev M.V. Photodynamic therapy. Fundamental and practical aspects: a textbook for students in the system of higher and additional professional education. St. Petersburg: NMIC of Oncology named after N. N. Petrov. 2018. 148 р. (In Russ.)

Correia J.H., Rodrigues J.A., Pimenta S., Dong T., Yang Z. Photodynamic Therapy Review: Principles, Photosensitizers, Applications, and Future Directions // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13, No. 9. Р. 1332. doi: 10.3390/pharmaceutics13091332.

Клочихин А.Л., Бырихина В.В., Горохов В.В. Особенности фотодинамической терапии злокачественных новообразований в области носа // Российская ринология. 2017. Т. 25, № 1. С. 46–49

Klochikhin A.L., Byrikhina V.V., Gorokhov V.V. Photodynamic therapy for malignant nasal tumors. Russian Rhinology, 2017, Vol. 25, No. 1, рр. 46– 49 (In Russ.)

Kim M.M., Darafsheh A. Light Sources and Dosimetry Techniques for Fhotodynamic Therapy // Photochem Photobiol. 2020. Vol. 96. Р. 280–294. doi: 10.1111/php.13219.

Aebisher D., Szpara J., Bartusik-Aebisher D. Advances in Medicine: Photodynamic Therapy // Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25, No. 15. Р. 8258. doi: 10.3390/ijms25158258.

Круглова Л.С., Суркичин С.И., Грязева Н.В., Холупова Л.С. Фотодинамическая терапия в дерматологии и косметологии. Руководство. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2020

Kruglova L.S., Surkichin S.I., Gryazeva N.V., Kholupova L.S. Photodynamic therapy in dermatology and cosmetology. Manual. Moscow. Publishing group «GEOTAR-Media». 2020

Лощенов В.Б., Линьков К.Г., Савельева Т.А., Loschenov M.V., Модель С.С., Бородкин А.В. Аппаратурное и инструментальное обеспечение флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. 2013. Т. 2, № 3. Р. 17–25.

Loschenov V.B., Linkov K.G., Savelyeva T.A., Loschenov M.V., Model S.S., Borodkin A.V. Hardware and instrumentation for fluorescence diagnostics and photodynamic therapy. Photodynamic therapy and photodiagnostics, 2013, Vol. 2, No. 3, рр. 17–25 (In Russ.)

Raab O. Uber die Wirkung fluorescirender Stoffe auf Infusorien // Z. Biol. 1900. Vol. 39. Р. 524–546.

Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffe // Münch. Med. Wschr. 1903. Vol. 50. Р. 2042–2044.

Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffen auf Protozoen und Enzyme // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1904. Vol. 80. Р. 427–437.

Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung des Hеmatoporphyrins // Biochem Z. 1910. Vol. 30. Р. 276–316.

Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a la lumiere de Wood // CR Soc Biol. 1924. Vol. 91. Р. 1423–1424.

Kou J., Dou D., Yang L. Porphyrin photosensitizers in photodynamic therapy and its applications // Oncotarget. 2017. Vol. 8, No. 46. Р. 81591–81603. doi: 10.18632/oncotarget.20189.

Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Natl. Cancer Inst. 1961. Vol. 26. Р. 1–8.

Lipson R.L., Gray M.J., Baldes E.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer // Proc 9th International Cancer Congress. Tokyo. Japan, 1966. 393 р.

Kelly J.F., Snell M.E. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder // J. Urol. 1976. Vol. 115. Р. 150–151.

Meiman T.H. Stimulated optical radiation in ruby // Nature. 1960. Vol. 187, No. 4736. Р. 493–494.

Лазеры в клинической медицине. Руководство для врачей / под ред. С. Д. Плетнева. М., 1996. 432 р.

Hecht J. Lasers in medicine. Laser Focus World, 1994, June, рр. 53–55 (In Russ.)

Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyle D., Weishaupt K.R. Photoradiation therapy of malignant tumors; Role of the laser // Lasers in Photomedicine and Photobiology. New York, Springer. 1980: 67–75.

Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Can. Res. 1978. Vol. 38. Р. 2628–2635.

Странадко Е.Ф., Скобелкин О.К., Ворожцов Г.Н., Миронов А.Ф. и др. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии // Российский онкологический журнал. 1998. Т. 4. С. 13–18

Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Vorozhtsov G.N., Mironov A.F. et al. Five years of experience in the clinical application of photodynamic therapy. Russian Journal of Oncology, 1998, Vol. 4, рр. 13–18 (In Russ.)

Странадко Е.Ф., Рябов М.В. Фотосенсибилизаторы хлориновой группы — шаг вперед в развитии фотодинамической терапии // Альманах клинической медицины. 2006. Т. ХII. С. 36–37.

Stranadko E.F., Ryabov M.V. Photosensitizers of the chlorin group are a step forward in the development of photodynamic therapy. The Almanakh Clinical Medicine, 2006, Vol. XII, рр. 36–37 (In Russ.)

Каплан М.А., Романко Ю.С. Лазерная фотодинамическая терапия (обзор, состояние, проблемы и перспективы) // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2004. № 1. С. 43–48.

Kaplan M.A., Romanko Yu.S. Laser photodynamic therapy (review, state of the problem and prospects). Physiotherapy, balneology and rehabilitation, 2004, Vol. 1, рр. 43–48 (In Russ.)

Каплан М.А., Капинус В.Н., Попучиев В.В., Романко Ю.С., Ярославцева-Исаева Е.В., Спиченкова И.С., Шубина А.М., Боргуль О.В., Горанская Е.В. Фотодинамическая терапия: результаты и перспективы // Радиация и риск. 2013. Т. 22, № 3. С. 115–123.

Kaplan M. A., Kapinus V.N., Popuchiev V. V., Romanko Yu.S., Yaroslavtseva-Isaeva E.V., Spichenkva I.S., Shubina A.M., Borgul O.V., Goranskaya E.V. Photodynamic therapy: results and prospects. Radiation and Risk, 2013, Vol. 22, No 3, рр. 115–123 (In Russ.)

Филоненко Е.В. Клиническое внедрение и научное развитие фотодинамической терапии в России в 2010–2020 гг. // Biomedical Photonics. 2021. Т. 10, № 4. С. 4–22. doi: 10.24931/2413-9432-2021-10-4-4-22.

Filonenko E.V. Clinical implementation and scientific development of photodynamic therapy in Russia in 2010–2020. Biomedical Photonics, 2021, Vol. 10, No 4, рр. 4–22 (In Russ.)

Yanovsky R. L., Bartenstein D. W., Rogers G. S., Isakoff S. J., Chen S. T. Photodynamic therapy for solid tumors: A review of the literature // Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2019. Vol. 35, No 5. Р. 295–303. doi: 10.1111/phpp.12489.

Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., Hahn S.M., Hamblin M.R., Juzeniene A., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Mroz P., Nowis D., Piette J., Wilson B.C., Golab J. Photodynamic therapy of cancer: an update // CA Cancer J. Clin. 2011 Jul-Aug. Vol. 61, No. 4. Р. 250–281. doi: 10.3322/caac.20114. Epub 2011 May 26. PMID: 21617154; PMCID: PMC3209659

Олюшин В.Е., Куканов К.К., Нечаева А.С., Скляр С.С., Вершинин А.Э., Диконенко М.В., Голикова А.С., Мансуров А.С., Сафаров Б.И., Рында А.Ю., Папаян Г.В. Фотодинамическая терапия в нейроонкологии // Biomedical Photonics. 2023. Т. 12, № 3. Р. 25–35. doi: 10.24931/2413-9432-2023-12-3-25-35.

Olyushin V.E., Kukanov K.K., Nechaeva A.S., Sklyar S.S., Vershinin A.E., Dikonenko M.V., Golikova A.S., Mansurov A.S., Safarov B.I., Rinda A.Yu., Papayan G.V. Photodynamic therapy in neurooncology. Biomedical Photonics, 2023, Vol. 12, No, 3, рр. 25–35 (In Russ.)

Ren Z., Wen J., Mo Y., Zhang P., Chen H., Wen J. A systematic review and meta-analysis of fluorescent-guided resection and therapy-based photodynamics on the survival of patients with glioma // Lasers in Medical Science. 2022. Vol. 37, No 2. Р. 789–797. doi: 10.1007/s10103-021-03426-7.

Azzouzi A. R., Barret E., Moore C. M., Villers A., Allen C., Scherz A., Muir G., de Wildt M., Barber N. J., Lebdai S., Emberton M. TOOKAD(®) Soluble vascular-targeted photodynamic (VTP) therapy: determination of optimal treatment conditions and assessment of effects in patients with localised prostate cancer // BJU international. 2013. Vol. 112, No. 6. Р. 766–774. doi: 10.1111/bju.12265.

Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 28.04.2023) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

Federal Law of November 21, 2011 No. 323-FZ (as amended on April 28, 2023) «On the fundamentals of protecting the health of citizens in the Russian Federation» (In Russ.)

РЛС (Регистр лекарственных средств России).

RLS (Register of Medicines of Russia) (In Russ.)

Письмо от 24.04.2023 № 00-10-30-4-06/5714 Федерального фонда ОМС О возможности использования научной литературы в качестве источника, регламентирующего вопросы оценки качества медицинской помощи при проведении экспертизы качества медицинской помощи в случае отсутствия клинических рекомендаций и (или) стандартов медицинской помощи».

Letter dated April 24, 2023 No. 00-10-30-4-06/5714 of the Federal Compulsory Medical Insurance Fund On the possibility of using scientific literature as a source regulating the issues of assessing the quality of medical care when conducting an examination of the quality of medical care in the absence of clinical recommendations and (or) standards of medical care» (In Russ.)

Постановление Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2023 года № 2353 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2024 год и на плановый период 2025 и 2026 годов».

Decree of the Government of the Russian Federation of December 28, 2023 No. 2353 «On the Program of State Guarantees for the provision of free medical care to citizens for 2024 and for the planning period of 2025 and 2026» (In Russ.)

Приказ МЗ РФ № 116н от 19.02.2021 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при онкологических заболеваниях».

Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 116n dated February 19, 2021 «On approval of the procedure for providing medical care to the adult population for cancer» (In Russ.)

Клинические рекомендации. Ожоги термические и химические. Ожоги солнечные. Ожоги дыхательных путей. 2021–2022–2023 (17.01.2023). Утверждены Минздравом РФ.

Clinical recommendations. Thermal and chemical burns. Sunburns. Burns of the respiratory tract. 2021–2022–2023 (01/17/2023). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation (In Russ.)

Корчагина С., Гамаюнов С.В., Воропаева Л.А., Шахова Н.М. Патоморфологические изменения тканей после проведения ФДТ (обзор литературы) // Поволжский онкологический вестник. 2017. Т. 3 (30).

Korchagina K.S., Gamayunov S.V., Voropaeva L.A., Shakhova N.M. Pathomorphological changes in tissues after PDT. Oncology Bulletin of the Volga, 2017, Vol. 30, No. 3, рр. 64–68 (In Russ.)

Бычков М.Б., Багрова С.Г., Карпенко Т.Д. Cтабилизация болезни как важный фактор оценки эффективности лечения и прогноза выживаемости онкологических больных // Российский онкологический журнал. 2016. Т. 21, № 1–2. С. 6–10. doi: 10.18821/1028-9984-2015-21-1-6-10.

Bychkov M.B., Bagrova S.G., Karpenko T.D. Stabilization of the disease as an important factor in the evaluation of the effectiveness of treatment and prognosis of survival for cancer patients. Russian Journal of Oncology, 2016, Vol. 21, No. 1–20, рр. 6–10 (In Russ.)

Baskaran R., Lee J., Yang S.G. Clinical development of photodynamic agents and therapeutic applications // Biomaterials research. 2018. Vol. 22, No. 1. Р. 25. Clinical development of photodynamic agents and therapeutic applications. doi: 10.1186/s40824-018-0140-z.

Филоненко Е.В. История развития флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии и их возможности в онкологии // Русский журнал общей химии. 2015. Т. 85. С. 211–216. doi: 10.1134/S1070363215010399.

Filonenko E.V. The history of development of fluorescence diagnosis and photodynamic therapy nd their capabilities in oncology. January 2015. Russian Journal of General Chemistry, 2015, Vol. 85, No. 1, рр. 211–216 (In Russ.)

Moole H., Tathireddy H., DharmapuriS., Moole V., Boddireddy R., Yedama P., Dharmapuri S., Uppu A., Bondalapati N., Duvvuri A. Success of Photodynamic Therapy in Palliating Patients with Nonresectable Cholangiocarcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis // World J. Gastroenterol. 2017. Vol. 23. Р. 1278– 1288. doi: 10.3748/wjg.v23.i7.1278.

Oleinick N.L., Evans H.H. The Photobiology of Photodynamic Therapy: Cellular Targets and Mechanisms // Radiat. Res. 1998. Vol. 150, No. 5. Р. 146–156. doi: 10.2307/3579816.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.