Иммуноопосредованный гепатит. Обзор литературы

Цель. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) изменили стандарты лекарственной терапии широкого круга злокачественных новообразований, однако расширение показаний закономерно привело и к росту числа иммуноопосредованных нежелательных явлений. Целью данного обзора является обобщение современных представлений о патогенезе, клинических проявлениях, частоте, дифференциальной диагностике и лечении иммуноопосредованного гепатита при терапии ингибиторами контрольных точек с сопоставлением подходов зарубежных и отечественных профессиональных сообществ.

Методы. Поиск публикаций проводился в базах PubMed/MEDLINE и eLIBRARY, а также на официальных сайтах профессиональных сообществ ASCO (American Society of Clinical Oncology, Американское общество клинической онкологии), ESMO (European Society for Medical Oncology, Европейское общество медицинской онкологии), RUSSCO (Russian Society of Clinical Oncology, Российское общество клинической онкологии) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Национальная всеобщая онкологическая сеть США) и регуляторных органов (FDA Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США). Включены действующие клинические рекомендации, официальные инструкции по применению препаратов, систематические обзоры, мета-анализы, рандомизированные исследования и данные реальной клинической практики.

Результаты. Печень занимает третье место по частоте вовлечения после кожи и желудочно-кишечного тракта. По данным интегрированных баз безопасности регуляторных органов частота иммуноопосредованного гепатита составила 0,7% для пембролизумаба, 1,8% для ниволумаба и атезолизумаба, 2,8% для дурвалумаба и от 7,0 до 15,0% для комбинации ниволумаба с ипилимумабом в зависимости от соотношения доз. Ингибиторы PD-1 ассоциированы с более частым повышением трансаминаз, чем ингибиторы PD-L1. Подходы к лечению построены на ступенчатой иммуносупрессии; препаратом второй линии служит микофенолата мофетил, инфликсимаб при поражении печени не применяется.

Заключение. Иммуноопосредованный гепатит требует дифференциальной диагностики, поскольку значительная доля случаев повышения печеночных проб обусловлена альтернативными причинами. Объем иммуносупрессии целесообразно соотносить с клинической тяжестью состояния, а не только с формальной степенью по CTCAE.

1. Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D. et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J. Clin. Oncol. 2021; 39 (36): 4073–4126. doi: 10.1200/JCO.21.01440.

2. Liu Z., Zhu Y., Xie H., Zou Z. Immune-mediated hepatitis induced by immune checkpoint inhibitors: current updates and future perspectives. Front Pharmacol . 2023; 13: 1077468. doi: 10.3389/fphar.2022.1077468.

3. Новик А.В., Баллюзек М.Ф., Васильев Д.А. и др. Иммуноопосредованные нежелательные явления. Клинические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли. 2025; 15 (3s2): 271–329. rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-16.pdf.

4. Wang D.Y., Salem J.E., Cohen J.V. et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol . 2018; 4 (12): 1721–1728. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3923.

5. Cunningham M., Gupta R., Butler M. Checkpoint inhibitor hepatotoxicity: pathogenesis and management. Hepatology . 2024; 79 (1): 198–212. doi: 10.1097/HEP.0000000000000045.

6. Swanson L.A., Hawa F., Fontana R.J. Immune-mediated liver injury from checkpoint inhibitors: best practices in 2024. Hepatol. Commun . 2024. PMID: 38841193. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11152778.

7. Dara L., De Martin E. Immune-mediated liver injury from checkpoint inhibitor: an evolving frontier with emerging challenges. Liver Int . 2025; 45 (2): e16198. doi: 10.1111/liv.16198

8. Gudd C.L.C., Au L., Triantafyllou E. et al. Activation and transcriptional profile of monocytes and CD8+ T cells are altered in checkpoint inhibitor-related hepatitis. J. Hepatol . 2021; 75 (1): 177–189. doi: 10.1016/j.jhep.2021.02.008.

9. Gudd C.L.C., Mitchell E., Atkinson S.R. et al. Therapeutic inhibition of monocyte recruitment prevents checkpoint inhibitor-induced hepatitis. J. Immunother. Cancer . 2024; 12 (4): e008078. doi: 10.1136/jitc-2023-008078.

10. De Martin E., Michot J.M., Papouin B. et al. Characterization of liver injury induced by cancer immunotherapy using immune checkpoint inhibitors. J. Hepatol. 2018; 68 (6): 1181–1190. doi: 10.1016/j.jhep.2018.01.033.

11. Parlati L., Sakka M., Retbi A. et al. Burden of grade 3 or 4 liver injury associated with immune checkpoint inhibitors. JHEP Rep. 2023; 5 (12): 100880. doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100880.

12. Hountondji L., Ferreira De Matos C., Lebossé F. et al. Clinical pattern of checkpoint inhibitor-induced liver injury in a multicentre cohort. JHEP Rep . 2023; 5 (6): 100719. doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100719.

13. OPDIVO (nivolumab). Highlights of Prescribing Information. U.S. Food and Drug Administration, 2024. accessdata.fda.gov инструкция OPDIVO.

14. Haanen J., Obeid M., Spain L. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol . 2022; 33 (12): 1217–1238. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001.

15. Zhou X., Yao Z., Bai H. et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2021; 22 (9): 1265–1274. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00333-8.

16. Fu J., Li W.-Z., McGrath N.A., Lai C.W., Brar G., Xiang Y.-Q., Xie C. Immune checkpoint inhibitor associated hepatotoxicity in primary liver cancer versus other cancers: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol . 2021; 11: 650292. doi: 10.3389/fonc.2021.650292.

17. KEYTRUDA (pembrolizumab). Highlights of Prescribing Information. U.S. Food and Drug Administration, 2024. accessdata.fda.gov инструкция KEYTRUDA.

18. TECENTRIQ (atezolizumab). Prescribing Information and Important Safety Information. Genentech, 2025. tecentriq-hcp.com.

19. IMFINZI (durvalumab). Prescribing Information and Important Safety Information. AstraZeneca, 2025. astrazenecaus.com информация по безопасности IMFINZI.

20. Camrelizumab: сведения о безопасности регистрационного досье (Национальное управление медицинской продукции КНР), приведенные в протоколе клинического исследования NCT04649476. clinicaltrials.gov протокол NCT04649476.

21. Bellmunt J., Hussain M., Gschwend J.E. et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol . 2021; 22 (4): 525–537. doi: 10.1016/S1470-2045 (21)00004-8.

22. Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D. et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol . 2020; 21 (12): 1574–1588. doi: 10.1016/S1470-2045 (20)30541-6.

23. Qin S., Ren Z., Meng Z. et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol . 2020; 21 (4): 571–580. doi: 10.1016/S1470-2045 (20)30011-5.

24. Rakké Y.S., Buschow S.I., IJzermans J.N.M., Sprengers D. Camrelizumab: targeting a novel PD-1 epitope to treat hepatocellular carcinoma. Ann. Transl. Med . 2020; 8 (21): 1338. doi: 10.21037/atm-20-4306.

25. Wang K., Li B., Li M. et al. The safety and efficacy of camrelizumab and its combination with apatinib in various solid cancers. Front Pharmacol. 2020; 11: 568477. doi: 10.3389/fphar.2020.568477.

26. Li L., Li G., Rao B. et al. Landscape of immune checkpoint inhibitor-related adverse events in Chinese population. Sci Rep . 2020; 10:15567. doi: 10.1038/s41598-020-72649-5.

27. Celsa C., Cabibbo G., Fulgenzi C.A.M. et al. Characteristics and outcomes of immunotherapy-related liver injury in patients with hepatocellular carcinoma versus other advanced solid tumours. J. Hepatol. 2024; 80 (3): 431–442. doi: 10.1016/j.jhep.2023.10.040.

28. Yau T., Kang Y.K., Kim T.Y. et al. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: the CheckMate 040 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020; 6 (11): e204564. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4564.

29. Zhu A.X., Finn R.S., Edeline J. et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol . 2018; 19 (7): 940952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6.

30. Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P. et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind, phase III trial. J. Clin. Oncol. 2020; 38 (3): 193–202. doi: 10.1200/JCO.19.01307.

31. Pu D., Yin L., Zhou Y. et al. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with HBV/HCV infection and advanced-stage cancer: a systematic review. Medicine (Baltimore) . 2020; 99 (5): e19013. doi: 10.1097/MD.0000000000019013.

32. Severity Grading in Drug Induced Liver Injury. In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; обновлено 4 мая 2019. PMID: 31643566. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548241.

33. Chalasani N., Bonkovsky H.L., Fontana R. et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: the DILIN prospective study. Gastroenterology . 2015; 148 (7): 1340–1352. gastrojournal.org DILIN Prospective Study.

34. Fontana R.J., Liou I., Reuben A. et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology . 2023. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9936988.

35. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J. Hepatol. 2019; 70 (6): 1222–1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.

36. Tsung I., Dolan R., Lao C.D. et al. Liver injury is most commonly due to hepatic metastases rather than drug hepatotoxicity during pembrolizumab immunotherapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019; 50 (7): 800–808. doi: 10.1111/apt.15413.

37. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Version 1.2026. National Comprehensive Cancer Network, 2026.

38. Dougan M., Wang Y., Rubio-Tapia A., Lim J.K. AGA Clinical Practice Update on diagnosis and management of immune checkpoint inhibitor colitis and hepatitis: expert review. Gastroenterology . 2021; 160 (4): 1384–1393. doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.063.

39. Brahmer J.R., Abu-Sbeih H., Ascierto P.A. et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J. Immunother Cancer . 2021; 9 (6): e002435. doi: 10.1136/jitc-2021-002435.

40. Gauci M.L., Baroudjian B., Zeboulon C. et al. Immune-related hepatitis with immunotherapy: are corticosteroids always needed? J. Hepatol . 2018; 69 (2): 548–550. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.034.

41. Li M., Wong D., Vogel A.S. et al. Effect of corticosteroid dosing on outcomes in high-grade immune checkpoint inhibitor hepatitis. Hepatology . 2022; 75 (3): 531–540. doi: 10.1002/hep.32215.

42. Rosario Lora D., Post Z., Reau N.S. Immune checkpoint inhibitor-related hepatitis: beyond the guidelines. World Gastroenterology Organisation, e-WGN . 2025; 30 (3). worldgastroenterology.org e-WGN Expert Point of View.

43. Ziemer M., Koukoulioti E., Beyer S. et al. Managing immune checkpoint-inhibitor-induced severe autoimmune-like hepatitis using liver-directed steroids. J. Hepatol. 2017; 66 (3): 657–659. doi: 10.1016/j.jhep.2016.11.015.

44. Hwang S.Y., Hsieh P., Zhang W. Steroid-refractory immune checkpoint inhibitor hepatitis and ICI rechallenge: a systematic review and meta-analysis. Hepatol. Commun . 2024; 8 (10): e0525. doi: 10.1097/HC9.0000000000000525.

45. Peeraphatdit T.B., Wang J., Odenwald M.A. et al. Hepatotoxicity from immune checkpoint inhibitors: a systematic review and management recommendation. Hepatology . 2020; 72 (1): 315–329. doi: 10.1002/hep.31227.

46. Shimoda-Igawa Y., Yoshida T., Yoshinami Y. et al. Early combination with mycophenolate mofetil for immune-related hepatitis in patients with solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors. J. Clin. Oncol . 2024; 42 (16_suppl): 12133 (ASCO Annual Meeting). doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.12133.

47. Mair M.J., Weiss L., Batchelor T. et al. Tocilizumab as prophylaxis for immune-related adverse events associated with checkpoint inhibitor therapy: first results from the randomized, placebo-controlled phase II trial TICIMEL. J. Clin. Oncol. 2024; 42 (16_suppl): 9553. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.9553.

48. Moi M., Özluk A.A., Gunenc D. et al. Tocilizumab in grade 4 steroid-refractory ICI-hepatitis: case series and literature review. Clin. Liver Dis. 2024; 18 (6): 1770–1774. doi: 10.1007/s12072-024-10688-0.

49. Riveiro-Barciela M., Barreira-Díaz A., Callejo-Pérez A. et al. Retreatment with immune checkpoint inhibitors after a severe immune-related hepatitis: results from a prospective multicenter study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2023; 21 (3): 732–740. doi: 10.1016/j.cgh.2022.03.050.

50. Dolladille C., Ederhy S., Sassier M. et al. Immune checkpoint inhibitor rechallenge after immune-related adverse events in patients with cancer. JAMA Oncol . 2020; 6 (6): 865–871. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0726.