Клинический случай терапии пациента с метастатическим колоректальным раком с наличием POLE-мутации

Введение. Метастатический колоректальный рак остается одной из актуальных проблем современной онкологии, что обусловлено высокой заболеваемостью, частым выявлением заболевания на распространенных стадиях и ограниченной эффективностью стандартных линий лекарственной терапии. В последние годы особое значение приобретает молекулярно-генетическое профилирование опухоли, позволяющее индивидуализировать выбор противоопухолевого лечения. В качестве одного из потенциальных биомаркеров чувствительности к иммунотерапии рассматриваются мутации гена POLE . Однако клиническая значимость отдельных вариантов POLE -мутаций остается неоднозначной.

Цель. Проанализировать клинический случай лечения пациентки с метастатическим колоректальным раком и выявленной мутацией POLE c.871G>A (p.Asp291Asn) с оценкой эффективности иммунотерапии ингибитором PD-1.

Материалы и методы. Представлено клиническое наблюдение пациентки 1954 года рождения с раком сигмовидной кишки IV стадии с метастатическим поражением печени, забрюшинных лимфатических узлов, легких и медиастинальных лимфатических узлов. Проведен анализ данных анамнеза, морфологического и молекулярно-генетического исследования, последовательности системного противоопухолевого лечения, переносимости терапии и клинического исхода.

Результаты. Пациентке последовательно проводилась лекарственная противоопухолевая терапия первой линии по схеме XELOX, терапия второй линии цетуксимабом в сочетании с FOLFIRI с последующим переходом на поддерживающий режим цетуксимаб + deGramont. По данным молекулярно-генетического исследования мутации KRAS, NRAS, BRAF, признаки MSI и амплификация HER2 не выявлены; дополнительно обнаружена мутация POLE c.871G>A (p.Asp291Asn). В связи с прогрессированием заболевания в третьей линии была назначена иммунотерапия ниволумабом. На фоне лечения отмечалась стабилизация опухолевого процесса по критериям RECIST 1.1, однако сохранялась тенденция к росту метастатических очагов. Терапия была осложнена развитием нежелательных явлений, включая дерматологическую токсичность, анемию, диспепсические проявления и прогрессирование хронической болезни почек до 4-й стадии, что потребовало отмены препарата.

Заключение. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что наличие мутации POLE c.871G>A (p.Asp291Asn) само по себе не может рассматриваться как достаточное основание для прогнозирования эффективности иммунотерапии при метастатическом колоректальном раке. Вероятно, данный вариант не относится к функционально значимым мутациям POLE , ассоциированным с ультравысокой мутационной нагрузкой и выраженным ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек. Полученные данные подчеркивают необходимость комплексной интерпретации POLE -мутаций с учетом их функциональной значимости, MSI-статуса, уровня TMB и клинического контекста перед назначением иммунотерапии.

1. Ma X., Dong L., Liu X., Ou K., Yang L. POLE/POLD1 mutation and tumor immunotherapy. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research . 2022; 41. Article 216. doi: 10.1186/s13046-022-02422-1. Available at: https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-022-02422-1.

2. Wang F., Zhao Q., Wang Y.-N., Jin Y., He M.-M., Liu Z.-X., Xu R.-H. Evaluation of POLE and POLD1 mutations as biomarkers for immunotherapy outcomes across multiple cancer types. JAMA Oncology . 2019; 5 (10): 1504–1512. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2963. Available at: https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2748391.

3. Ambrosini M., Rousseau B., Manca P., Artz O., Marabelle A., André T. et al. Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1 proofreading-deficient metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology . 2024; 35 (7): 643–652. doi: 10.1016/j.annonc.2024.03.009. Available at: https://www.annalsofoncology.org/article/S09237534(24)00104-2/fulltext.

4. Gerber T.S., Agaimy A., Hartmann A. et al. SWI/SNF-deficient undifferentiated/rhabdoid carcinoma of the gallbladder carrying a POLE mutation in a 30-year-old woman: a case report. Diagnostic Pathology . 2021; 16 (52). doi: 10.1186/s13000-021-01112-4. Available at: https://link.springer.com/article/10.1186/s13000-021-01112-4.

5. Xiang D., Fu G., Chen Y., Chu X. POLE (P286R) mutation in a case of recurrent intestinal leakage and its treatment. Frontiers in Oncology . 2023; 13. Article ID 1028179. doi: 10.3389/fonc.2023.1028179. Available at: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1028179/full.

6. Li S., Zhang J., Du W., Ren X., Zhang X. Pathologic complete response to immune checkpoint inhibitor in a stage IIIB ovarian clear cell carcinoma patient with POLE mutation resistant to platinum-based chemotherapy: a case report. Gland Surgery . 2022; 11 (9): 1562–1567. doi: 10.21037/gs-22–420. Available at: https://gs.amegroups.org/article/view/101622/html.

7. Wang Y., Gao L., Ma B., Shi J., Yin Z., Zhu W., Chen H. Accelerated clinical response achieved by combining shortterm tumor-directed photodynamic therapy with immunotherapy-based systemic therapies in synchronous colorectal cancer with MSI-H and POLE mutation: a case report. Frontiers in Immunology . 2024; 15. Article ID 1402334. doi: 10.3389/fimmu.2024.1402334. Available at: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/ 10.3389/fimmu.2024.1402334/full.

8. Maddalena G., Zeineddine F.A., Chowdhury S. et al. Prognosis and treatment response stratification according to loss of proofreading (LOP) POLE variants. Journal for ImmunoTherapy of Cancer . 2025; 13. e012190. doi: 10.1136/jitc2025-012190. Available at: https://jitc.bmj.com/content/13/11/e012190.

9. Huang Z., Li C., Huang Y., Liang W., Tao H. Efficacy and safety of PD-1/L1 inhibitors as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Front. Immunol . 2024; 15: 1425596. doi: 10.3389/fimmu.2024.1425596. Available at: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1425596/full.

10. Kondrateva O., Sonay T.B., Zlobec I., Anisimova M. Tumor mutational burden predicts neoantigen profiles and immunotherapy response in microsatellite stable tumors across different cancer types. Front Immunol . 2026. Jan 8; 16. 1582464. doi: 10.3389/fimmu.2025.1582464. PMID: 41583482; PMCID: PMC12824007. Available at: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1582464/full.