Клинико-морфологические особенности SMARCA4-дефицитных опухолей легкого

Мутации в гене SMARCA4 комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF встречаются в 10% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). SMARCA4-дефицитные опухоли легкого представляют собой малоизученную и крайне неблагоприятную по клиническому течению группу. По данным литературы, отсутствуют единые морфологические, иммуногистохимические и клинические паттерны, характеризующие данные опухоли.

Целью исследования являлось изучить клинико-морфологические особенности и частоту встречаемости потери экспрессии SMARCA4 у пациентов с новообразованиями легкого.

Материалы и методы. Проведена иммуногистохимическая оценка статуса SMARCA4 и SMARCA2 в опухолевой ткани 100 пациентов. Пациентам с отсутствием экспрессии SMARCA4 проводилось исследование мутаций в генах EGFR, BRAF, ROS, ALK методами ИГХ, ПЦР или FISH.

Результаты. Потеря экспрессии SMARCA4 обнаружена в 14 (14%) случаях. В большинстве случаев (64%)  SMARCA4-дефицитные опухоли были диагностированы как аденокарцинома. Среди пациентов со SMARCA4-дефицитными опухолями легких 93% составили мужчины. Средний возраст 63 года. Наличие мутации статистически значимо было связано с курением (p-value 0,009). Мутаций в генах EGFR, BRAF, ROS, ALK в группе  SMARCA4-дефицитных опухолей выявлено не было.

Выводы. SMARCA4-дефицитные опухоли являются распространенной подгруппой среди НМРЛ, преобладающей у курящих мужчин и чаще всего диагностируемой как аденокарцинома легкого без наличия активирующих мутаций.

1. Sung H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality. Р. 209–249.

2. Wéber A. et al. Original research: Lung cancer mortality in the wake of the changing smoking epidemic: a descriptive study of the global burden in 2020 and 2040 // BMJ Open. 2023. No. 5 (13). Р. e065303.

3. National Cancer Institute surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat Database: Incidence — SEER 18 Registries Research Data + Hurricane Katrina Impacted Louisiana Cases, November 2020 Submission (2000–2018) 2021.

4. Mayekar M.K., Bivona T.G. Current Landscape of Targeted Therapy in Lung Cancer // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017. No. 5 (102). Р. 757–764.

5. Li L. et al. Concurrent loss of INI1, PBRM1, and BRM expression in epithelioid sarcoma: implications for the cocontributions of multiple SWI/SNF complex members to pathogenesis // Human pathology. 2014. No. 11 (45). P. 2247–2254.

6. Zhou C.Y. et al. Mechanisms of ATP-Dependent Chromatin Remodeling Motors // Annu Rev. Biophys. 2016. No. 45. Р. 153–181. https://doi.org/10.1146/annurev-biophys-051013-022819.

7. Oike T. et al. Inactivating Mutations in SWI/SNF Chromatin Remodeling Genes in Human Cancer // Japanese Journal of Clinical Oncology. 2013. No. 9 (43). Р. 849–855.

8. Pan J. et al. The ATPase module of mammalian SWI/SNF family complexes mediates subcomplex identity and catalytic activity-independent genomic targeting // Nature genetics. 2019. No. 4 (51). Р. 618–626.

9. Graziano S. L et al. SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer (NSCLC): A comprehensive genomic profiling (CGP) study // Annals of Oncology. 2019. No. 30. Р. v652–v653.

10. Nicholson A. G. et al. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015 // Journal of Thoracic Oncology. 2022. No. 3 (17). Р. 362–387.

11. Agaimy A. et al. SMARCA4-deficient pulmonary adenocarcinoma: clinicopathological, immunohistochemical, and molecular characteristics of a novel aggressive neoplasm with a consistent TTF1neg/CK7pos/HepPar-1pos immunophenotype // Virchows Archiv. 2017. No. 5 (471). Р. 599–609.

12. Herpel E et al. SMARCA4 and SMARCA2 deficiency in non-small cell lung cancer: immunohistochemical survey of 316 consecutive specimens // Annals of Diagnostic Pathology. 2017. No. 26. Р. 47–51.

13. Naito T. et al. Non-small cell lung cancer with loss of expression of the SWI/SNF complex is associated with aggressive clinicopathological features, PD-L1-positive status, and high tumor mutation burden // Lung Cancer. 2019. No. 138. Р. 35–42.

14. Velut Y. et al. SMARCA4-deficient lung carcinoma is an aggressive tumor highly infiltrated by FOXP3+ cells and neutrophils // Lung Cancer. 2022. No. 169. Р. 13–21.

15. Dagogo-Jack I et al. Clinicopathologic Characteristics of BRG1-Deficient NSCLC // Journal of Thoracic Oncology. 2020. No. 5 (15). Р. 766–776.

16. Perret R. et al. SMARCA4-deficient Thoracic Sarcomas: Clinicopathologic Study of 30 Cases With an Emphasis on Their Nosology and Differential Diagnoses // The American journal of surgical pathology. 2019. No. 4 (443). Р. 455–465.

17. Yoshida A. et al. Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities // Modern Pathology. 2017. No. 6 (30). Р. 797–809.

18. Zhang L. et al. SMARCA4-mutated lung adenocarcinoma, a distinctive non-small cell lung cancer with worse prognosis // Cells. 2021. No. 15, Suppl. 39. e20548–e20548. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e20548.

19. Araujo L.H. et al. Genomic Characterization of Non-Small-Cell Lung Cancer in African Americans by Targeted Massively Parallel Sequencing // Journal of Clinical Oncology. 2015. No. 17 (33). Р. 1966.

20. Schoenfeld A.J. et al. The genomic landscape of SMARCA4 alterations and associations with outcomes in patients with lung cancer // Clinical Cancer Research. 2021. No. 21 (26). Р. 5701–5708.

21. Bell E.H. et al. SMARCA4/BRG1 is a novel prognostic biomarker predictive of cisplatin-based chemotherapy outcomes in resected non-small cell lung cancer // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016. No. 10 (22). Р. 2396.

22. Naito T. et al. Successful treatment with nivolumab for SMARCA4-deficient non-small cell lung carcinoma with a high tumor mutation burden: A case report // Thoracic Cancer. 2019. No. 5 (10). Р. 1285–1288.

23. Nambirajan A. et al. Cytology of SMARCA4-Deficient Thoracic Neoplasms: Comparative Analysis of SMARCA4Deficient Non-Small Cell Lung Carcinomas and SMARCA4-Deficient Thoracic Sarcomas // Acta Cytologica. 2021. No. 1 (65). Р. 67–74.

24. Xue Y. et al. SMARCA4 loss is synthetic lethal with CDK4/6 inhibition in non-small cell lung cancer // Nature Communications. 2019. No. 1 (10).