Разработка ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) способствовала серьезным изменениям в тактике лечения злокачественных опухолей. Результаты большого количества рандомизированных исследований этого класса препаратов и их активное внедрение в клиническую практику, показали превосходный терапевтический эффект у пациентов как с местнораспространенной, так и с диссеминированной стадией заболевания. Наряду с этим при использовании ИКТ развивается ряд побочных эффектов, связанных с высокой индукцией иммунного ответа у пациента. В отличие от других видов противоопухолевой лекарственной терапии (химиотерапии, таргетной терапии), побочные эффекты при использовании ИКТ непредсказуемы и проявляются со стороны различных органов и систем организма в виде признаков иммунного воспаления тканей. Факторов, предсказывающих время возникновения, вид и степень побочных иммунологических эффектов при использовании ИКТ в настоящее время не существует.

Применение ИКТ у онкологических пациентов может привести к различным расстройствам, в том числе со стороны эндокринной системы. Наиболее частые из них тиреоидит, гипопитуитаризм и недостаточность надпочечников.

Однако в литературе сообщается, что сахарный диабет 1-го типа также относится к иммуноопосредованным осложнениям ИКТ. Прогрессирование дефицита инсулина при сахарном диабете 1-го типа, связанном с ИКТ, происходит быстрее, чем при обычном сахарном диабете 1-го типа.

Частота сахарного диабета 1-го типа, связанная с использованием ИКТ у онкологических больных составляет 0,3–3,5% [1]. Иммуноопосредованный сахарный диабет (иСД) сопровождается диабетическим кетоацидозом или кетозом в среднем за 2 недели после появления клинических симптомов гипергликемии, таких как сухость во рту, полидипсии и полиурии. Уже эти симптомы требуют срочной диагностики и своевременного лечения инсулином, так как секреция эндогенного инсулина снижается в течение 2–3 недель после первых клинических проявлений диабета. Кроме того, было показано, что уровень положительных аутоантител, связанных с активностью островков Лангерганса поджелудочной железы, варьирует от 5 до 50 МУ, а уровень экзокринных ферментов поджелудочной железы при этом повышен незначительно. В этом обзоре мы описываем клинические особенности сахарного диабета 1-го типа, ассоциированного с ИКТ, и представляем случай из нашей врачебной практики.

Цель. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) изменили стандарты лекарственной терапии широкого круга злокачественных новообразований, однако расширение показаний закономерно привело и к росту числа иммуноопосредованных нежелательных явлений. Целью данного обзора является обобщение современных представлений о патогенезе, клинических проявлениях, частоте, дифференциальной диагностике и лечении иммуноопосредованного гепатита при терапии ингибиторами контрольных точек с сопоставлением подходов зарубежных и отечественных профессиональных сообществ.

Методы. Поиск публикаций проводился в базах PubMed/MEDLINE и eLIBRARY, а также на официальных сайтах профессиональных сообществ ASCO (American Society of Clinical Oncology, Американское общество клинической онкологии), ESMO (European Society for Medical Oncology, Европейское общество медицинской онкологии), RUSSCO (Russian Society of Clinical Oncology, Российское общество клинической онкологии) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Национальная всеобщая онкологическая сеть США) и регуляторных органов (FDA Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США). Включены действующие клинические рекомендации, официальные инструкции по применению препаратов, систематические обзоры, мета-анализы, рандомизированные исследования и данные реальной клинической практики.

Результаты. Печень занимает третье место по частоте вовлечения после кожи и желудочно-кишечного тракта. По данным интегрированных баз безопасности регуляторных органов частота иммуноопосредованного гепатита составила 0,7% для пембролизумаба, 1,8% для ниволумаба и атезолизумаба, 2,8% для дурвалумаба и от 7,0 до 15,0% для комбинации ниволумаба с ипилимумабом в зависимости от соотношения доз. Ингибиторы PD-1 ассоциированы с более частым повышением трансаминаз, чем ингибиторы PD-L1. Подходы к лечению построены на ступенчатой иммуносупрессии; препаратом второй линии служит микофенолата мофетил, инфликсимаб при поражении печени не применяется.

Заключение. Иммуноопосредованный гепатит требует дифференциальной диагностики, поскольку значительная доля случаев повышения печеночных проб обусловлена альтернативными причинами. Объем иммуносупрессии целесообразно соотносить с клинической тяжестью состояния, а не только с формальной степенью по CTCAE.

Метастатическое поражение костей при колоректальном раке встречается не более чем у 10% пациентов. Еще реже заболевание проявляет себя наличием синхронных изолированных вторичных очагов в крестце. Несмотря на нетипичную локализацию, имеются патогенетически обоснованные предпосылки для реализации данного метастатического паттерна при раке прямой кишки. В связи с исключительной редкостью патологии в литературе описаны лишь единичные случаи, что затрудняет оптимизацию единого лечебного подхода. В настоящей статье представлены два клинических наблюдения больных раком прямой кишки с изолированным синхронным метастатическим поражением крестца.

Актуальность. Метастазирование колоректального рака (КРР) в желудок является крайне редким клиническим событием, что создает значительные диагностические трудности и обусловливает актуальность каждого такого наблюдения.

Цель. Демонстрация редкой локализации метастаза КРР в антральный отдел желудка и анализ трудностей дифференциальной диагностики с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО) по данным лучевых и эндоскопических методов исследования.

Описание случая. Уникальность представленного случая заключается в метастатическом поражении антрального отдела желудка, имитировавшем первичную мезенхимальную опухоль (ГИСО), при отсутствии роста сывороточных онкомаркеров и других отдаленных метастазов. Благодаря своевременному эндоскопическому исследованию, радикальному хирургическому лечению и иммуногистохимическому анализу операционного материала была подтверждена колоректальная природа метастаза (экспрессия CDX2).

Заключение. Данный случай демонстрирует эффективность мультидисциплинарного подхода и важность включения метастатического поражения в дифференциально-диагностический поиск при объемных образованиях желудка у пациентов с онкологическим анамнезом, даже спустя длительное время после лечения первичной опухоли.

Введение. Метастатический колоректальный рак остается одной из актуальных проблем современной онкологии, что обусловлено высокой заболеваемостью, частым выявлением заболевания на распространенных стадиях и ограниченной эффективностью стандартных линий лекарственной терапии. В последние годы особое значение приобретает молекулярно-генетическое профилирование опухоли, позволяющее индивидуализировать выбор противоопухолевого лечения. В качестве одного из потенциальных биомаркеров чувствительности к иммунотерапии рассматриваются мутации гена POLE . Однако клиническая значимость отдельных вариантов POLE -мутаций остается неоднозначной.

Цель. Проанализировать клинический случай лечения пациентки с метастатическим колоректальным раком и выявленной мутацией POLE c.871G>A (p.Asp291Asn) с оценкой эффективности иммунотерапии ингибитором PD-1.

Материалы и методы. Представлено клиническое наблюдение пациентки 1954 года рождения с раком сигмовидной кишки IV стадии с метастатическим поражением печени, забрюшинных лимфатических узлов, легких и медиастинальных лимфатических узлов. Проведен анализ данных анамнеза, морфологического и молекулярно-генетического исследования, последовательности системного противоопухолевого лечения, переносимости терапии и клинического исхода.

Результаты. Пациентке последовательно проводилась лекарственная противоопухолевая терапия первой линии по схеме XELOX, терапия второй линии цетуксимабом в сочетании с FOLFIRI с последующим переходом на поддерживающий режим цетуксимаб + deGramont. По данным молекулярно-генетического исследования мутации KRAS, NRAS, BRAF, признаки MSI и амплификация HER2 не выявлены; дополнительно обнаружена мутация POLE c.871G>A (p.Asp291Asn). В связи с прогрессированием заболевания в третьей линии была назначена иммунотерапия ниволумабом. На фоне лечения отмечалась стабилизация опухолевого процесса по критериям RECIST 1.1, однако сохранялась тенденция к росту метастатических очагов. Терапия была осложнена развитием нежелательных явлений, включая дерматологическую токсичность, анемию, диспепсические проявления и прогрессирование хронической болезни почек до 4-й стадии, что потребовало отмены препарата.

Заключение. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что наличие мутации POLE c.871G>A (p.Asp291Asn) само по себе не может рассматриваться как достаточное основание для прогнозирования эффективности иммунотерапии при метастатическом колоректальном раке. Вероятно, данный вариант не относится к функционально значимым мутациям POLE , ассоциированным с ультравысокой мутационной нагрузкой и выраженным ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек. Полученные данные подчеркивают необходимость комплексной интерпретации POLE -мутаций с учетом их функциональной значимости, MSI-статуса, уровня TMB и клинического контекста перед назначением иммунотерапии.